উনিশ শতকের ব্রাহ্ম আন্দোলনের অন্যতম নেতা অন্নদাচরণ খাস্তগীর ১৮৭৮ সালে চট্টগ্রামের বর্তমান জামাল খান সড়কে একটি ভার্নাকুলার মাধ্যমিক বিদ্যালয় প্রতিষ্ঠা করেন। এরপর অন্নদাচরণের জামাতা, চট্টগ্রামের সামাজিক আন্দোলনের পথিকৃৎ যাত্রামোহন সেন তার স্মৃতি রক্ষার জন্যে একে ইংরেজি উচ্চ বিদ্যালয়ে উন্নীত করার লক্ষে একটি বিদ্যালয় নির্মাণ করেন। বিংশ শতকের শুরুর দিকে ১৯০৭ সালে তিনি এই বিদ্যালয়কে জমি ও ভবন দান করেন এবং নাম দেওয়া হয় অন্নদাচরণ খাস্তগীর বালিকা উচ্চ বিদ্যালয়। একই বছর, এটি সরকারী বিদ্যালয় হিসেবে ঘোষণা করা হয়। যিনি ডঃ খাস্তগীরের তৃতীয় কন্যা বিনোদিনীকে বিয়ে করেছিলেন, ১৯০৭ সালে এই স্কুলটি এককভাবে মেয়েদের জন্য তৈরি করেছিলেন এবং এটি নামকরণ করেন খাস্তগীর বালিকা বিদ্যালয় । ১৯০৬ সালে বিনোদিনী তার শ্বশুরবাড়িতে মারা যায়। এর পর জেএম সেন এটিকে একটি উচ্চ ইংরেজি বিদ্যালয়ে উন্নীত করার জন্য সাত একর জমি এবং একটি বিল্ডিং অনুদান দিয়েছিলেন, পরে এটি সরকার কর্তৃক ভর্তুকি লাভ করে এবং ডঃ খাস্তগীরের সরকারী উচ্চ ইংলিশ স্কুল গার্লস হিসাবে নামকরণ করে।

২০০৭ সালে স্কুলটি তে ১০০ বছর পুর্তি পালন করা হয়েছে। সেই সময়ে অনেক প্রাক্তন শিক্ষার্থী দীর্ঘ তিন দিন ধরে উদ্‌যাপন করেছিল। তখন পুরো ক্যাম্পাস জুড়ে সারা রাত বিভিন্ন রংরে আলোর বাতি সমারোহ ছিল। এবং প্রায় ২ হাজার মোমবাতি জ্বালিয়ে এই উদ্‌যাপনের সমাপ্তি ঘটে, এতে অংশগ্রহণকারী শিক্ষার্থী, শিক্ষক এবং অতিথিরা ঠাকুরের "পুরাণো সেয়ে রাতের খাবার" গেয়েছিলেন।

মাত্র তিন জন শিক্ষার্থী (আন্না সেন, প্রেম কুসুম এবং জুনি) নিয়ে যাত্রা করে, বিদ্যালয়টি গত ১০০ বছরে কয়েকশো আলেম তৈরি করেছে। এটি চট্টগ্রামের পাশাপাশি দেশের অন্যতম প্রাচীন ও মর্যাদাপূর্ণ বিদ্যালয়। স্কুলটি একাডেমিক দিক দেয়ে শ্রেষ্ঠত্ব, অতিরিক্ত পাঠ্যক্রমিক ক্রিয়াকলাপ এবং মেয়েদের শিক্ষার বিকাশের জন্য খ্যাতি ও সম্মান অর্জন করেছে।